Антибиотикотерапия тяжелого сепсиса и септического шока

И.Г. Березняков, Харьковская медицинская академия последипломного образования

Антибиотикотерапия тяжелого сепсиса и септического шока

При проведении антибактериальной терапии (АБТ) больным в критическом состоянии требуется динамическое наблюдение. Многие патофизиологические изменения, такие как органная дисфункция, нарушения иммунного статуса, способны снижать эффективность АБТ, поэтому разумное использование антибиотиков базируется на знании патофизиологических и последующих фармакокинетических изменений на всем протяжении сепсиса
Патофизиологические изменения при сепсисе, влияющие на распределение лекарственных средств
Сепсис без органной дисфункции
Эндотоксины, вырабатываемые бактериями и грибами, стимулируют образование различных эндогенных медиаторов. Последние оказывают прямое или непрямое действие на эндотелий сосудов, что проявляется либо вазоконстрикцией, либо вазодилатацией с перераспределением кровотока, повреждением эндотелия и повышением проницаемости капилляров. В результате значительная часть жидкости перемещается из внутрисосудистого в интерстициальное пространство, что обусловливает увеличение объема распределения (Vd) водорастворимых лекарственных средств и снижение их концентрации в плазме крови.

Повышение клиренса креатинина у больных в критическом состоянии без дисфункции почек
У больных с сепсисом нередко отмечается гипотензия вследствие воспалительной реакции. Стандартная терапевтическая тактика в подобных случаях включает внутривенное введение жидкостей для повышения артериального давления (АД). При персистирующей гипотензии применяют инотропные средства, поэтому у многих септических больных сердечные индексы выше нормальных . При отсутствии выраженной органной дисфункции нередко имеют место повышение почечной преднагрузки и, следовательно, увеличение клиренса креатинина и медикаментов .
Увеличение клиренса креатинина, которое, вероятно, связано с повышением почечного (и печеночного) кровотока, способствует чрезмерному увеличению клиренса антибиотиков с почечным путем выведения, что является главной причиной различий дозирования у больных, госпитализированных в отделения реанимации и интенсивной терапии и в обычные отделения стационаров . Данное соображение, вероятно, справедливо и по отношению к антибиотикам, которые выводятся печенью .
Патофизиология сепсиса с полиорганной дисфункцией
По мере прогрессирования сепсиса развивается выраженная депрессия миокарда, что влечет за собой снижение перфузии органов. Нарушения макро- и микроциркуляции могут прогрессировать в синдром полиорганной недостаточности . В случае дисфункции почек и/или печени снижается клиренс антибиотиков, увеличивается период полувыведения и повышается плазменная концентрация антибиотиков и/или накопление метаболитов [13].
На рисунке 1 представлены патофизиологические нарушения у больных с сепсисом и связанные с ними изменения фармакокинетики (ФК).

Определение функции почек у септических больных в критическом состоянии
Поскольку большинство антибиотиков выводится почками, точная оценка функции почек у больных в критическом состоянии приобретает ключевое значение для адекватного дозирования медикаментов. Общепринятые формулы (Кокрофта-Голта, группы исследователей MDRD) для расчета клиренса креатинина, как маркера функции почек, у госпитализированных в обычные отделения стационаров утрачивают свою точность у больных, находящихся в критическом состоянии [14-16]. Наиболее эффективным способом оценки функции почек остается расчет клиренса креатинина по его плазменной концентрации и экскреции за 8, 12 либо 24 часов [17-19]. Вопросы коррекции АБТ у больных с острой почечной недостаточностью, нуждающихся в гемодиализе, выходят за рамки данной публикации.

Клиническая фармакология антибиотиков
Рекомендации по АБТ обычно базируются на результатах исследований у добровольцев или пациентов, которые не находились в критическом состоянии. Необходимо учитывать влияние, которое оказывают патофизиологические изменения, вызванные сепсисом, на ФК и фармакодинамику (ФД) антибиотиков. Более того, физиология и патофизиология многих больных в критическом состоянии может меняться за сравнительно небольшой промежуток времени, в связи с чем для своевременной корректировки доз антибиотиков необходимо оценивать тяжесть заболевания в динамике.

Фармакокинетика
ФК изучает с количественной и качественной сторон закономерности прохождения и превращения лекарственных средств в организме. Применительно к антибиотикам наибольшее значение имеют следующие параметры:
• объем распределения;
• клиренс;
• максимальная концентрация в плазме при введении одной дозы (Cmax);
• период полувыведения из плазмы крови (Т1/2);
• площадь под фармакокинетической кривой (ПФК).

Фармакодинамика
ФД связывает показатели ФК с фармакологическим эффектом. Эффективность АБТ наиболее точно можно предсказать с помощью параметров ФК/ФД. В экспериментальных условиях установлено, что скорость и выраженность антимикробной активности антибиотиков зависит от сложных взаимодействий между концентрациями препарата в очаге инфекции, бактериальной нагрузкой, фазой бактериального роста и минимальной подавляющей концентрацией (МПК) возбудителя [20]. Изменение любого из этих факторов будет влиять на ФК/ФД профиль антибиотика в отношении конкретного возбудителя и, вероятно, на исходы лечения.
Разработка режимов дозирования, способных увеличивать долю больных с сепсисом, ответивших на лечение, чрезвычайно важна для ускорения выздоровления пациентов и уменьшения риска развития антибиотико-резистентности [20, 21].
Для предсказания эффективности того или иного класса антибиотиков или отдельного антибактериального средства используют следующие ФК/ФД параметры:
• Cmax /МПК;
• ПФК/МПК;
• (Т > МПК/ИД) х 100% (рис. 2).
В зависимости от того, какое из перечисленных отношений позволяет наилучшим образом определить эффективность антимикробных средств, все антибиотики разделены на три группы. В таблице 1 отражены существующие в литературе разночтения по классификации отдельных препаратов (фторхинолонов, аминогликозидов, линезолида). Более детальная ФК характеристика классов антибиотиков и отдельных препаратов представлена в таблице 2.
Постантибиотическое действие
Многие антибиотики проявляют постантибиотическое действие (ПАД), которое заключается в продолжающемся подавлении роста бактерий даже при снижении концентрации антибиотика ниже МПК возбудителя. Бета-лактамы способствуют умеренному ПАД в отношении грамположительных бактерий, кроме карбапенемов (в отношении грамотрицательных микроорганизмов) [22, 23]. Аминогликозиды вызывают выраженное ПАД (> 3 ч), длительность которого зависит от дозы препарата [24-28]. Фторхинолоны также оказывают продолжительное ПАД [29, 30]. Длительность ПАД антибиотиков может изменяться при нарушениях иммунного статуса пациентов, например при нейтропении [31, 32], или у больных с сепсисом, находящихся в критическом состоянии. Эффективность аминогликозидов уменьшается при снижении числа лейкоцитов в крови, однако этот феномен изучен в настоящее время далеко не у всех антибиотиков.

Постантибиотическое действие ингибитора ?-лактамаз
Постантибиотическое действие ингибитора ?-лактамаз характеризует период продолжающегося угнетения роста бактерий после удаления ингибитора ?-лактамаз. Наличие данного эффекта продемонстрировано in vitro у амоксициллин/клавуланата и цефтазидим/сульбактама [33, 34]. Полагают, что комбинацию ?-лактама с ингибитором ?-лактамаз (клавулановой кислотой, сульбактамом) можно использовать при инфекциях, вызванных продуцентами ?-лактамаз расширенного спектра действия с целью снижения доз ?-лактамных антибиотиков [33]. Тем не менее, в настоящее время накоплены весьма ограниченные доказательства клинической значимости постантибиотического действия ингибитора ?-лактамаз.

Инокулюм-эффект
В присутствии высоких начальных концентраций бактерий возрастает МПК возбудителя и снижается бактерицидная активность антибиотиков. Этот феномен получил название инокулюм-эффект и сначала был продемонстрирован в отношении E. coli и цефалоспоринов 3-го поколения [35]. Его связывают с продукцией ?-лактамаз, в отношении которых более стойкими оказываются другие ?-лактамы широкого спектра действия [36, 37, 38]. Проблема инокулюм-эффекта не лишена определенного академизма, в клинической практике идентифицировать бактериальную нагрузку затруднительно, поэтому в настоящее время коррекция доз не рекомендуется.

Бета-лактамные антибиотики
Фармакокинетика
Бета-лактамы представлены большим числом антибиотиков, обладающих уникальными особенностями. Например, период полувыведения цефтриаксона у взрослых достигает 5,8-8,7 ч, степень его связывания с белками крови – более 80% [39]. При общепринятом болюсном введении ?-лактамов плазменная концентрация этих антибиотиков значительно снижается в период между введением очередных доз [40-42]. Почечная экскреция ?-лактамов зачастую линейно связана с клиренсом креатинина, поэтому при дисфункции почек плазменные концентрации антибиотиков будут возрастать за исключением ?-лактамов с существенным печеночным клиренсом (цефтриаксона, оксациллина) [9, 43-48]. Напротив, в острую фазу сепсиса плазменные концентрации ?-лактамов могут быть низкими вследствие повышения деятельности сердца, почек (возможно, печени), приводящими к возрастанию клиренса медикаментов.
Имипенем дозируется вместе с ингибитором почечной дегидропептидазы I – циластатином, который в большей степени, чем антибиотик, связывается с белками крови и может накапливаться при почечной недостаточности. Клиническая значимость этого факта остается неизвестной [45].

Фармакодинамика
В экспериментальных исследованиях на животных in vivo показано, что бактерицидное действие ?-лактамов проявляется в течение времени, когда концентрации антибиотиков в тканях и плазме крови превышают пороговый уровень (обычно – МПК) для возбудителя (Т > МПК) [49]. Как только концентрация антибиотиков оказывается ниже этого уровня, почти сразу начинают размножаться все уцелевшие микроорганизмы [24-27, 50-52]. Если плазменные концентрации ?-лактамов ниже МПК возбудителей в течение длительного времени между введениями очередных доз антибиотиков, возрастает риск формирования резистентности [53]. Некоторые авторы полагают, что при отсутствии ПАД, плазменная концентрация ?-лактамов должна превышать МПК возбудителя в течение 90-100% времени между введением очередных доз антибиотиков [54]. В исследованиях на животных и in vitro у ?-лактамов установлено наличие ПАД в отношении ряда грамположительных бактерий (стафилококков, стрептококков, энтерококков); ПАД в отношении грамотрицательных микроорганизмов проявляют только карбапенемы [21, 23, 55-58]. Возможно, из-за ПАД у карбапенемов величина (Т > МПК/ИД) х 100% ниже, чем у пенициллинов и цефалоспоринов [57]. Для проявления бактериостатического действия она должна быть не менее 20%, бактерицидного действия – 40% [59].
Максимальный лизис бактерий наблюдается в том случае, если концентрация ?-лактамов превышает МПК в 4-5 раз; дальнейшее повышение концентрации не приводит к увеличению эффективности [60, 61]. Исходя из этого, предлагается поддерживать концентрацию ?-лактамов на уровне 4-5 МПК на протяжении длительных периодов времени в промежутках между введениями очередных доз препаратов [25-27]. При болюсном введении ?-лактамов пиковая концентрация существенно выше указанной величины, а время, в течение которого концентрация антибиотиков ниже МПК возбудителя, составляет значительную часть промежутка между введением очередных доз [40, 42, 62, 63]. Добиться улучшения ФК/ФД профиля можно либо путем увеличения кратности введения антибиотиков, либо путем длительных инфузий [42, 52, 54, 60, 62-65].

Дозирование ?-лактамов при сепсисе у больных в критическом состоянии
Фармакокинетика ?-лактамов у септических больных в критическом состоянии отличается от таковой у других категорий пациентов [66, 67]. В ряде исследований продемонстрировано увеличение Vd, которое может вызывать снижение концентрации антибиотиков [1, 40, 45, 68-70]. Например, у больных с септическим шоком после болюсного введения пиперациллина концентрации несвязанного с белками антибиотика в подкожной внеклеточной жидкости были в 5-10 раз ниже плазменных. Выявленные различия связывают с увеличением Vd [2]. В настоящее время неизвестно, какое влияние на ФК ?-лактамов у больных в критическом состоянии оказывают увеличение кратности введения или длительные инфузии антибиотиков, поэтому в рутинной практике корректировка доз с учетом Vd не производится.
У больных с сепсисом при отсутствии дисфункции органов повышается клиренс ?-лактамов, что влечет за собой снижение их плазменных концентраций [27, 40, 42, 60, 62-64, 66, 67]. В двух исследованиях у больных с нормальной плазменной концентрацией креатинина продемонстрирована линейная связь между клиренсом цефалоспоринов IV поколения (цефепима и цефпирома) и клиренсом креатинина [40, 42]. Таким образом, клиренс креатинина является независимым предиктором клиренса этих антибиотиков. С помощью ФК/ФД моделирования установлено, что величину Т > МПК можно предсказать по клиренсу креатинина, а плазменные концентрации цефепима и цефпирома при использовании стандартных режимов дозирования низкие [40, 42].
Для обеспечения оптимального лечения необходима коррекция доз в соответствии с повышением функции почек. С этой целью можно увеличивать разовые дозы или, что предпочтительнее, кратность применения. Предварительные данные свидетельствуют о клиническом и бактериологическом превосходстве длительных инфузий цефтриаксона над его болюсным введением у больных с сепсисом [71].
При тяжелом сепсисе с дисфункцией почек и/или печени возможно замедление клиренса ?-лактамов. В зависимости от инфекционного агента, профиля безопасности и пути метаболизма антибиотика проводят корректировку дозы (уменьшение разовой дозы и/или кратности введения).
Клиническую эффективность длительных инфузий ?-лактамов по сравнению с интермиттирующим болюсным введением сравнивали в нескольких исследованиях [66, 71-73], причем в большинстве случаев она оказалась сопоставимой. Только в одной работе длительная инфузия цефтриаксона в дозе 2 г превосходила по клинической и бактериологической эффективности болюсное введение аналогичной дозы 1 раз в сутки [71]. Истинное место длительных инфузий ?-лактамов в лечении больных с сепсисом еще предстоит установить. Среди возможных достоинств данного метода введения можно назвать снижение суточной дозы антибиотика, сокращение сроков лечения и, возможно, снижение формирования резистентных микроорганизмов [62, 64, 74]. Недостатками длительных инфузий являются:
• необходимость обеспечивать стабильность антибиотика в течение 24 ч (например, меропенем сохраняет стабильность в течение 8 ч и для продолжения длительной инфузии требуется замена емкости с антибиотиком) [75, 76];
• потребность в дополнительном доступе к вене (из-за опасений межлекарственных взаимодействий при использовании одного катетера).
В ряде исследований продемонстрирована непригодность меропенема для 8-часовых инфузий в тропических странах, где комнатная температура составляет 32-37 °С. Спонтанная деградация антибиотика наступает в солевых растворах менее чем через 6 часов при нормальной комнатной температуре (25 °С) [77, 78]. В других публикациях указывается, что меропенем сохраняет стабильность в течение 8 ч (в холодных емкостях – до 12 ч) и соответственно его можно использовать для 8-часовых инфузий [75, 76, 79]. Опубликованы работы и об интермиттирующих 3-часовых инфузиях препарата [80]. Предварительные данные свидетельствуют о клиническом превосходстве длительных инфузий меропенема над его болюсным введением у больных в критическом состоянии [81]. Превосходство продленных инфузий в настоящее время убедительно продемонстрировано только в исследованиях in vitro [76, 82]. Определить клиническую эффективность длительных инфузий карбапенемов еще предстоит.
Одним из проявлений дисфункции иммунной системы у больных с тяжелым сепсисом является нейтропения. Результаты экспериментальных исследований при
инфекциях, вызванных Klebsiella pneumoniae, свидетельствуют, что нейтропения может не оказывать выраженного негативного эффекта на антибактериальную активность ?-лактамов, однако возрастает частота рецидивов после прекращения АБТ [83, 84]. Отсюда следует, что у больных в критическом состоянии может потребоваться введение ?-лактамов вплоть до восстановления числа лейкоцитов.

Выводы
Дозирование ?-лактамов у септических больных в критическом состоянии нередко отличается от режимов, выработанных в ходе исследований на здоровых добровольцах. При увеличении объема распределения или повышении клиренса креатинина у больных без дис-функции почек может быть необходимо увеличение кратности введения антибиотиков или назначение длительной инфузии. Доза препарата для длительной инфузии обычно меньше той, которая применяется для интермиттирующего болюсного введения.